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遺傳性聽損基因檢測

遺傳性聽損基因檢測重要性？

聽力障礙是指在正常人可感知的音波範圍內任何程度的損失，是感覺障礙中最常見的類型。根據世界衛生組織WHO 的定義，嚴重的聽力損失是指大於35分貝的任何聽力損失，全球有超過5%的人罹患嚴重的聽力障礙。

先天性耳聾患兒從外觀上，大多聽力障礙孩子，其父母往往是聽力正常的，因此他們也難以預料自己的孩子會有聽力問題。然而，耳聾對孩子造成的危害是非常大的。語言的發育期通常是在3歲以內，如果父母沒有及時發現孩子的耳聾問題，一旦過了發育期，以後孩子就難以學會講話，最終因聾致啞。這也就是我們經常說「十聾九啞」的道理。

在已開發國家如台灣，剛出生的嬰兒約1000人中有1人是兩耳聽障，其中三分之二可歸因於遺傳因素。由於小孩罹患遺傳性耳聾對個人、家庭和社會都是沈重的負擔，所以如果能夠在產前或嬰幼兒早期就能夠及早做出正確的診斷，並給予必要的療育，對於病童、家屬及社會，都將有極其正面的助益。

引起耳聾的遺傳性方式有哪些？

根據醫學研究表明，90%~95%先天性耳聾患者，其父母聽力均正常。超過80%的小聾兒為聽力正常父母所生育，而遺傳導致的聽力障礙占所有聽力障礙人群的60%。引起遺傳性耳聾的原因主要隱性染色體與基因的異常有關。

1. 常染色體隱性遺傳性耳聾：致聾基因位於常染色體上，由隱性基因控制的遺傳

占基因性耳聾的80%左右。雖然父母攜帶致聾基因大多不發病，其中在兩個分別來自父母的等位基因均為致聾基因時才出現耳聾，這機率是1/4的子女。另外1/4子女正常，1/2繼續攜帶致聾基因繁衍下一代。由於無相關的全身其他異常及耳聾家族史，耳聾可在不被察知的情況下出現。

2. 常染色體顯性遺傳性耳聾：致聾基因位於常染色體上，由顯性基因控制的遺傳

占基因性耳聾的10%~20%左右。常染色體顯性遺傳性耳聾，是指嬰兒只要接受父母其中一方的致病基因即可發病。換句話說，攜帶這類基因的人幾乎都是耳聾患者，只是臨床表現程度略有不同。其可以父母的基因可以是遺傳來的或者是突變發生所致。

3. X性聯遺傳性耳聾：致聾基因位於X染色體上，占基因性耳聾的1%~2%左右，包含隱性遺傳和顯性遺傳。

• 隱性X性聯遺傳性耳聾：

母親為耳聾基因攜帶者，父親正常：兒子約有50%的機會患病；女兒約有50%的機會為攜帶者。

母親為聾基因攜帶者，父親耳聾：子女中約有50%的機會患病

母親耳聾，父親正常或耳聾：全部兒子均患病

• 若為顯性X性遺傳性耳聾：

母親耳聾，父親正常：子女中約有50%的機會患病

母親耳聾，父親耳聾：全部女兒均患病，兒子有1/4的機會不患病得的基因攜帶者

4. 線粒體突變基因，呈母系遺傳。

臨床意義

遺傳性耳聾之常見致病基因及其突變: 臨床上較常發生異常的基因有：Cx26 (GJB2)基因、SLC26A4 (PDS)基因、粒線體DNA突變、以及OTOF基因等，茲分別介紹於下：

1. Cx26 (GJB2)基因：為製造connexin26分子的基因，而connexin26被認為與鉀離子的運送有關，如果connexin的合成發生問題，則可能影響到細胞之間鉀離子的運送，進而影響到內耳的電生理，導致聽力損失。人之聽損多為習語前的中或重度聽損、聽損程度因人而異。
2. SLC26A4 (PDS)基因：為導致症候群型遺傳性耳聾Pendred氏症候群的致病基因。守估計聽損病童中，約一成五至兩成帶有SLC26A4基因突變。帶有SLC26A4基因突變之病人的臨床特徵為波動性的聽力喪失(fluctuating hearing loss)，亦即聽力極易因外在因素如頭部撞擊而變差。
3. 粒線體DNA突變：是母系遺傳。主要分兩種：
   • 症候群型遺傳性耳聾：是3243A>G突變最為常見，患病病人除聽損外，還會有糖尿病的症狀。在糖尿病人口中，約有2-6%的病人帶有3243A>G突變。
   • 非症候群型遺傳性耳聾：是1555A>G突變最為常見，由於1555A>G的突變，會使得其所製造的12S rRNA更易與「胺基酸甘醣體」(aminoglycoside) 這類的抗生素結合，而加重胺基酸甘醣體的耳毒性，15-25%的病人可以找到1555A>G突變。
4. OTOF基因：OTOF基因，位於第2對染色體短臂上，是導致非症候群型遺傳性聽障DFNB9的致病基因。其中絕大多數為2485C>T (Q829X)突變。帶有OTOF基因突變的病人，其臨床特徵主要為聽覺神經病變。病人呈現先天性、重度之聽損。

隱性遺傳病基因檢測的重要性

1. 目前要知道孩子是否患有遺傳性耳聾，主要以新生兒聽力篩查為基礎。
2. 先天性耳聾患兒從外觀上，父母單方面往往是看不出來的，孩子越小越是如此。加上，大多聽力障礙孩子，其父母往往是聽力正常的，因此他們也難以預料自己的孩子會有聽力問題
3. 寶寶出生後進行隱性遺傳病基因檢測，還可及時發現寶寶是否存在遲發性或藥物敏感性聽力障礙的風險，各位父母可根據隱性遺傳病基因檢測報告所提供的意見，採取有效的預防方案，減少孩子日後患上耳聾的風險。
4. 排除有明確的妊娠期病毒感染，幾乎所有先天聽力損失患者都與其遺傳背景有關，即使是後天獲得性聽力損失，遺傳因素也可能是重要的易感因素。因此備孕期間夫妻雙方進行隱性遺傳病基因檢測，可有效減低新生兒患有聽力障礙的風險。那麼，備孕時做隱性遺傳病基因檢測有多重要？

檢驗程序原理

WES 定序主要分為兩大部分

1. 第一部份為全外顯子的enrichment，透過設計於外顯子上的DNA probe將含有外顯子人類染色體基因片段抓取下來，再透過聚合酶連鎖反應放大這些片段。
2. 第二部份微利用次世代定序分析經由enrichment的DNA片段，並透過生物資訊分析外顯子的變異。

分析方法

1. 萃取290個與聽力損失或次要發現有關的基因定序並針對特定基因進行分析
2. 粒線體12s rRNA基因採用qPCR檢測

分析之標的基因: 共290個基因

1. 利用外顯子定序方法，分析212個與聽損有關的基因
2. ACMG guideline中建議NGS方法要包含的次要發現81個基因。

聽損基因列表：212個與聽力損失有關的基因

ACTB、ACTG1、ADCY1、ADGRV1、AIFM1、ALMS1、ATP2B2、 ATP5MF、ATP6V0A4、ATP6V1B1、ATP6V1B2、BCS1L、BDP1、BSND、BTD、CA2、 CABP2、CACNA1D、CATSPER2、CCDC50、CD164、CDC14A、CDH23、CEACAM16、 CEMIP、CEP78、CHD7、CIB2、CISD2、CLDN14、CLIC5、CLPP、CLRN1、COCH、 COL11A1、COL11A2、COL2A1、COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6、COL9A1、 COL9A2、COL9A3、CRYL1、CRYM、DCDC2、DIABLO、DIAPH1、DIAPH3、DMXL2、 DSPP、DUOX2、ECE1、EDN3、EDNRA、EDNRB、ELMOD3、EPS8、EPS8L2、 ERAL1、ERCC2、ERCC3、ESPN、ESRRB、EYA1、EYA4、FAS、FGF3、FGFR1、 FGFR2、FGFR3、FITM2、FOXI1、GATA3、GIPC3、GJA1、GJB1、GJB2、GJB3、 GJB4、GJB6、GPSM2、GRHL2、GRXCR1、GRXCR2、GSDME、GSTP1、HAL、 HARS1、HARS2、HECTD3、HGF、HOMER2、HSD17B4、ILDR1、JAG1、KARS1、 KCNE1、KCNJ10、KCNJ11、KCNQ1、KCNQ4、KITLG、LARS2、LHFPL5、LHX3、 LOXHD1、LOXL3、LRP5、LRTOMT、MARVELD2、MCM2、MET、MIR96、MITF、MPZ、 MPZL2、MSRB3、MTAP、MYH14、MYH9、MYO15A、MYO1C、MYO1F、MYO3A、 MYO6、MYO7A、NARS2、NDP、NF2、NLRP3、NR2F1、OPA1、OSBPL2、OTOA、 OTOF、OTOG、OTOGL、OTOR、P2RX2、PAX3、PCDH15、PCDH9、PDZD7、PEX1、 PEX6、PEX7、PHYH、PJVK、PMP22、PNPT1、POLR1C、POLR1D、POU3F4、 POU4F3、PRPS1、PTPRQ、PTRH2、RDX、RIPOR2、ROR1、S1PR2、SCARB2、 SEMA3E、SERPINB6、SIX1、SIX5、SLC17A8、SLC22A4、SLC26A4、SLC26A5、 SLC4A1、SLC4A11、SLC52A2、SLC52A3、SLC6A13、SLITRK6、SMPX、SNAI2、 SOX10、SOX2、SPINK5、STRC、SYNE4、TBC1D24、TBL1X、TBX1、TCF21、 TCOF1、TECTA、TECTB、TFCP2、TIMM8A、TJP2、TMC1、TMEM126A、TMEM132E、 TMIE、TMPRSS3、TMPRSS5、TNC、TPRN、TRIOBP、TSPEAR、TWNK、USH1C、 USH1G、USH2A、WBP2、WFS1、WHRN

ACMG Secondary finding V3.2建議分析的81個基因

ACTA2、ACTC1、ACVRL1、APC、 APOB、ATP7B、BAG3、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BTD、CACNA1S、CALM1、CALM2、 CALM3、CASQ2、COL3A1、DES、DSC2、DSG2、DSP、ENG、FBN1、FLNC、GAA、 GLA、HFE、HNF1A、KCNH2、KCNQ1、LDLR、LMNA、MAX、MEN1、MLH1、MSH2、 MSH6、MUTYH、MYBPC3、MYH11、MYH7、MYL2、MYL3、NF2、OTC、PALB2、 PCSK9、PKP2、PMS2、PRKAG2、PTEN、RB1、RBM20、RET、RPE65、RYR1、RYR2、 SCN5A、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SMAD3、SMAD4、STK11、TGFBR1、 TGFBR2、TMEM127、TMEM43、TNNC1、TNNI3、TNNT2、TP53、TPM1、TRDN、TSC1、 TSC2、TTN、TTR、VHL、WT1

適用對象

1. 婚前、孕前檢查或已懷孕者，評估否為遺傳性聽損基因帶因者
2. 想瞭解自己是否為遺傳性聽損基因帶因者
3. 有遺傳疾病家族病史

檢測流程

1. 醫療人員解說檢測內容說明
2. 醫師開立遺傳性聽損基因檢測單
3. 簽署同意書並採集檢測者2~3ml周邊血液或羊水
4. 檢體送至衛福部核定合格檢驗室
5. 萃取聽損基因定序並針對特定基因進行分析
6. 獲得報告: 約6-8星期由醫師解釋說明報告結果

檢測限制及其他注意事項

1. 本檢測以提供臨床醫師診斷參考，對不確定意義的變異暫不會納入報告中。
2. 數據解讀規則參考美國醫學遺傳學和基因組學學院(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)相關指南。
3. 本檢測可能無法測得位於非轉錄區、大片段的缺失、插入/重複、置換等結構性的變異。
4. 本報告結果只對送檢樣品負責

參考資料：

1. Cynthia C. Morton: Newborn Hearing Screening — A Silent Revolution - N Engl J Med 2006;354:2151-64.
2. Wu, C. C., Tsai, C. Y., Lin, Y. H., Chen, P. Y., Lin, P. H., Cheng, Y. F., Wu, C. M., Lin, Y. H., Lee, C. Y., Erdenechuluun, J., Liu, T. C., Chen, P. L., & Hsu, C. J. Genetic Epidemiology and Clinical Features of Hereditary Hearing Impairment in the Taiwanese Population. Genes, 2019; 10(10), 772. https://doi.org/10.3390/genes10100772
3. Application of massively parallel sequencing to genetic diagnosis in multiplex families with idiopathic sensorineural hearing impairment. Wu CC, Lin YH, Lu YC, Chen PJ, Yang WS, Hsu CJ, Chen PL.PLoS One. 2013;8(2):e57369
4. 大安聯合檢驗所：遺傳性聽損基因檢測
5. 許權振教授(慈濟醫院) 吳振吉醫師(台大醫院)：遺傳性耳聾之流行病學和基因突變檢測
6. 什麼是遺傳性聽力損失？帶你認識３種常見聽損基因：國民健康署年報（2022）：https://health99.hpa.gov.tw/m7958
7. 財團法人罕見疾病基金會
8. 罕見遺傳疾病一點通